PETトレーサーを用いてケタミン治療のメカニズムを解明

横浜市立大学は3月5日、治療抵抗性うつ病（TRD）の患者におけるケタミン治療の抗うつ効果が、AMPA受容体の動態変化によって媒介されていることを明らかにしたと発表した。この研究は、同大大学院医学研究科生理学の高橋琢哉教授、中島和希講師らと、慶應義塾大学の研究グループで行ったもの。研究成果は、「Molecular Psychiatry」に掲載されている。

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うつ病において、既存の治療で十分な改善が得られない状態はTRDと呼ばれ、病態解明や新たな治療法開発が急務となっている。近年、ケタミン（麻酔薬として薬事承認されているが、規制上抗うつ薬としての承認は受けていない）の低用量投与が、TRD患者に対して即効性かつ強力な抗うつ効果を示すことが報告され世界的に注目されているが、ヒトの脳内でケタミンがどのように作用して症状を改善させるのか、その具体的なメカニズムは未解明であった。特に、脳の機能を主要に担うAMPA受容体は、これまでの研究から、うつ病の病態や抗うつ薬の作用メカニズムに深く関与していることが示唆されてきたが、ヒトの脳内での実証はなされていなかった。

その結果、TRD患者では前頭葉、頭頂葉、後頭葉、小脳などの広範な大脳皮質領域において、うつ症状が重いほどAMPA受容体密度が低下していることが明らかになった。健常者と比較した結果、TRD患者では広範囲の大脳皮質領域においてAMPA受容体密度が高値を示し、島皮質後部、基底核、小脳などで低値を示すAMPA受容体分布異常も認められた。

さらに重要なことに、ケタミン治療後にうつ症状が改善した患者ほど、頭頂葉、後頭葉、帯状回などでAMPA受容体密度が増加していることも判明した。一方、報酬や意欲の制御に関与する外側手綱核や淡蒼球などでは、AMPA受容体密度の低下が症状改善と相関していた。これらの変化領域の一部は、TRD患者でみられるAMPA受容体分布異常を示す領域と重複していたため、ケタミン投与により、異常なAMPA受容体分布の一部が正常化する方向に変化することが示された。

独自のPETトレーサーを活用し、TRD患者34名を対象に受容体の動態を画像化

本研究グループは、AMPA受容体を標識するPET用トレーサー（[¹¹C]K-2）を活用し、TRD患者34名を対象とした特定臨床研究に基づき、ケタミン治療前後の脳内AMPA受容体分布を縦断的に撮像。ケタミン治療前のTRD患者において、AMPA受容体密度とうつ症状の重症度（MADRSスコア）が相関を示す脳領域、および健常者とTRD患者間のAMPA受容体分布の違いを検討した。

個別化医療への応用に期待

今後は、この知見を新規抗うつ薬の開発や[¹¹C]K-2を用いた個別化医療へ応用することが期待される、と研究グループは述べている。（QLifePro編集部）