アルツハイマー病（AD）はこれまで，アミロイドβとタウの蓄積を中心とした単一の疾患として理解されてきました．しかし臨床の現場では，同じADであっても進行速度や症状の現れ方が大きく異なることを経験します．今回紹介する研究は，この違いがどこから生じるのかを分子レベルから説明しようとした，中国からの重要な報告です．
本研究は，国際的な大規模前向き研究プロジェクトであるADNI（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative）のデータを用いて解析されています．脳脊髄液（CSF）中に含まれる6361種類の蛋白を網羅的に解析するCSFプロテオミクスと機械学習を組み合わせることで，AD患者を分子レベルで分類しました．その結果，ADは1つの連続した病態ではなく，異なる生物学的背景をもつ3つのサブタイプに分類できることが示されました（図）．
臨床的には，3つのサブタイプで進行の仕方が明確に異なっていました．第1のサブタイプは脳萎縮が軽度で認知機能低下も緩徐であり，比較的進行の遅いタイプでした．この群ではRNA代謝やRNAプロセシングに関連する異常が特徴として認められました．第2のサブタイプは認知機能低下や脳萎縮の進行が中等度である一方，脳脊髄液中のタウは最も高値を示しました．分子レベルでは軸索形成や神経突起形成に関連する蛋白の変化が特徴でした．第3のサブタイプは脳萎縮が最も強く，認知機能低下と認知症への進行が最も速い重症型でした．この群では，細胞内の蛋白分解やカタボリック（細胞異化）過程，すなわちユビキチン・プロテアソーム系やオートファジーなどの細胞内分解・処理システムの異常が強く関与していることが示されました．
特に興味深い点は，タウが最も高い第2サブタイプが，必ずしも最も進行が速いわけではなかったことです．これは，タウの増加が単純に神経細胞死の程度を反映しているのではなく，軸索障害や神経回路の再構築といった過程を反映している可能性を示しています．また遺伝学的解析では，APOE ε4保有率やpolygenic risk scoreは第3サブタイプで最も高く，第1サブタイプで最も低いことが示され，分子病態の違いが遺伝的背景とも関連していることが明らかになりました．MRIでも，第3サブタイプでは海馬や側頭葉内側を中心とした脳萎縮が最も強く，経時的な萎縮進行も最も速いことが確認されています．すなわち，「ADの進み方の違いは，障害される生物学的システムの違いによって説明できる」という驚きの結論になります．
本研究では，これら3つのサブタイプが単なる病期の違いではないことも丁寧に検証しています．アミロイドβ量を補正した解析やMCI症例のみでの再解析でも同様のパターンが再現されており，ADという疾患のなかに異なる分子病態サブタイプが存在することが強く示唆されました．従来の「アミロイドβからタウへ」という単純な理解に対し，RNA代謝異常，軸索障害，細胞内分解障害という複数の経路が並行して存在し，それぞれが異なる臨床像を形成している可能性が示された点に，本研究の大きな意義があります．
興味深いことに，本研究でタウが最も高いサブタイプが必ずしも最も進行が速くなかった点は，近年提唱されているtau-clinical mismatchという概念とも一致します（2025-12-20ブログで紹介しました）．すなわち，タウ病理の量そのものではなく，蛋白分解・処理機構や共存病理，さらには神経系のレジリエンスといった背景要因が，実際の臨床経過を規定している可能性が示唆されます．では，なぜ同じアルツハイマー病の中に3つのサブタイプが生じるのでしょうか？まだ詳細は不明ですが，恐らく遺伝子だけで決まるわけではなく，加齢や炎症，蛋白クリアランス能力，血管因子などが重なって形成される「分子環境の違い」が，どのサブタイプとして発症するかを規定している可能性が考えられます．将来的には，患者ごとのサブタイプに基づいて予後予測や治療選択を行う，いわゆるprecision medicineへの発展が期待されることになると思います．
Hou X-H, Zhang W, Kang K, et al. Proteomics reveals three molecular subtypes of Alzheimer’s disease with distinct progression patterns. Alzheimer’s & Dementia. 2026;22:e71106. PMID: 41650025
