抗体陰性重症筋無力症（seronegative myasthenia gravis：SNMG）の診療において，重要な臨床的疑問が提起されています．すなわち，「自己免疫性と考えられてきた症例の中に，実際には遺伝性の神経筋接合部疾患が含まれているのではないか？」という疑問です．この点を検討し答えを示したのが，オーストリアのウィーン医科大学神経内科からNeurology誌に報告された研究です．
この研究では，3つの神経筋疾患専門施設において診断された成人SNMG患者50例に対して，全エクソーム解析を用いた遺伝学的スクリーニングが行われました．その結果，7例，すなわち14％において先天性筋無力症候群（congenital myasthenic syndrome：CMS）が存在していました（図A）．原因遺伝子はCHRNEおよびRAPSNに集中しており，いずれも神経筋接合部のシナプス後膜におけるアセチルコリン受容体機能の維持に関与する代表的なCMS関連遺伝子でした．
■CHRNE；cholinergic receptor nicotinic epsilon subunit；神経筋接合部のシナプス後膜に存在するニコチン性アセチルコリン受容体（AChR）を構成するサブユニットの一つをコードする遺伝子
■RAPSN；receptor-associated protein of the synapse；rapsyn（ラプシン）と呼ばれるタンパク質をコードしており，アセチルコリン受容体を神経筋接合部のシナプス後膜に集積・固定させる役割を担っている．
すなわち，本研究で同定された症例は例外的な遺伝子異常ではなく，従来から知られている典型的CMSであり，成人発症であってもCMSを鑑別から除外すべきではないことを示しています．また4例（8%）では遺伝子変異が検出されましたが，その変異が実際に患者の症状の原因であるかどうかが確定できないというケースでした．具体的には，神経筋疾患関連遺伝子ではあるものの，これまでCMSとの関連が確立していない遺伝子変異が検出されるということです．図Bに示すRAPSN，DOK7，DPAGT1，CACNA1Sがこのカテゴリーに含まれました．よって将来的にCMSとして再分類される可能性があります．
さらに重要なのは治療歴です．遺伝学的にCMSと診断された患者の86％が，診断確定以前に免疫療法または胸腺摘除術を受けていました．CMSでは免疫療法が必ずしも有効ではなく，場合によっては不利益となる可能性もあります．また一部症例では免疫療法に対する改善がみられていましたが，著者らはこれを偽薬効果や自然経過による変動の可能性と解釈しており，治療反応のみで自己免疫性MGと判断する危険性を指摘しています．加えて，家族歴を有さない症例や成人発症例も含まれており，家族歴なしや発症年齢のみでCMSを除外することができないことが示されました．
このような研究を背景として提起されたのが，英国オックスフォード大学を中心とするチームから最近報告されたBrain誌の意見論文です．著者らは，「先天性筋無力症候群（CMS）」という名称そのものが臨床的誤解を生んでいる可能性を指摘しています．CMSは遺伝性の神経筋接合部疾患群でありながら，「先天性」という言葉が出生時あるいは乳児期発症を強く想起させるため，成人発症例では鑑別に挙がりにくく，結果として診断遅延につながっている可能性があるというのです．実際に成人例では，抗体陰性MGとして長期間治療され，免疫療法や胸腺摘除術が行われていた症例が少なくありません．著者らは，CMSの本質は「先天性」であることではなく「遺伝性」である点にあるとして，「genetic myasthenic syndrome」という名称への変更を提案しています．
この2つの論文を続けて読むと，「抗体陰性の自己免疫性MGもありうる」という従来の発想から，「遺伝性疾患も常に鑑別に含める」という大きなパラダイムシフトが生じたことが分かります．先天性筋無力症候群はもはや小児疾患という枠組みではなく，年齢を問わず考慮すべき神経筋接合部疾患として再認識されつつあると言えます．また臨床的には，SNMG症例に全エクソーム解析を行うことが求められるわけですが，それが難しければ臨床的に鑑別できるかというところが次の課題になるかと思います．
Krenn M, et al. Screening for Congenital Myasthenic Syndromes in Adults With Seronegative Myasthenia Gravis Using Next-Generation Sequencing. Neurology. 2025;105:e214177. PMID: 41004697.
Ramdas S, et al. Congenital myasthenic syndrome: is it time for a name change to genetic myasthenic syndrome? Brain. 2026;awag035. PMID: 41630153.
