片頭痛においてカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）が重要な役割を果たしていることは広く知られています．CGRPは強力な血管拡張作用を持ち，投与すると片頭痛様の頭痛を誘発することが知られています．例えばCGRPを点滴投与すると，健常者には軽度の頭痛を，片頭痛患者には典型的な片頭痛発作を高率に誘発します．このためCGRPは，片頭痛発作を引き起こす原因分子のひとつと考えられるようになりました．一方で，同じCGRPを動物に投与しても，「痛みのセンサー」として働く末梢侵害受容器（神経），すなわち硬膜を支配する三叉神経のAδ線維とC線維の興奮がほとんど観察されなかったため，「なぜCGRPが頭痛を起こすのか」という機序は長らく不明のままでした．
この問題に取り組んだのが，米国ハーバード大学等の研究チームです．彼らはラットを用い，CGRPを内頸動脈から選択的に投与するという新しい方法によって，硬膜に高濃度のCGRPを届ける実験系を構築しました．従来の腹腔内投与や静脈内投与では，CGRPは全身循環に希釈され，肝臓などで代謝されるため，硬膜の神経終末に十分な濃度で届かなかったと考えられます．今回の研究は，この投与経路の問題を解決することで，これまで否定的とされてきた「CGRPによる末梢侵害受容器の活性化」が実際に起こることを神経生理学的に示すことに成功しました．
研究の結果，内頸動脈からCGRPを投与すると，硬膜を支配する一次ニューロンが活性化し，さらにその入力を受ける上位頸髄背角の二次ニューロンの活動も持続的に増加することが示されました．上位頸髄背角とは，頸髄C1～C2レベルの後角に相当する部位で，三叉神経脊髄路核尾側亜核と連続する構造です．顔面や硬膜からの痛覚入力が最初に中枢で統合される場所であり，ここで感作が成立すると，痛みは末梢入力がなくても中枢で維持される状態へと移行すると考えられています．
重要なのは，CGRPの作用部位が「脳」ではなく「硬膜」であることが実験的に示された点です．図１では，硬膜に局所麻酔薬（リドカイン）をあらかじめ投与しておくと，CGRPを投与しても三叉神経一次ニューロンおよび上位頸髄背角の二次ニューロンのいずれにおいても，神経活動の増加や機械刺激に対する感作がまったく起こらないことが示されています．これは，CGRPがまず硬膜に分布する三叉神経侵害受容線維の末梢終末に作用し，そこから中枢へ向かう痛みのカスケードが開始されることを意味しています．
一方で，図２は時間の要素の重要性を示しています．Aでは，CGRP投与後30分で三叉神経節を局所麻酔で遮断すると神経活動が低下し，この段階では末梢入力が痛みの維持に必須であることが示されています．一方，B，C， Dでは，CGRP投与後1時間，2時間，3時間で同様の遮断を行っても神経活動は低下せず，痛みの駆動が末梢から中枢へと移行していることが示されています．すなわち，痛みは最初は硬膜からの入力に依存して始まりますが，時間の経過とともに中枢回路内で自己維持的に駆動される状態へと移行します．
この知見は，リメゲパントなどのCGRP受容体拮抗薬も発作急性期に使用する場合，トリプタンと同様に，「できるだけ早く治療すべきである」可能性を示唆します．つまり発作初期の末梢依存期に投与することで中枢性感作への移行を防ぎやすい一方，感作が成立した後では効果が限定的になるものと推測されます（リメゲパントの実臨床で，このようなことが言われているのでしょうか？）．
いずれにせよ本研究は，片頭痛の開始点が脳内ではなく硬膜であること，そしてその後に中枢性感作へと移行するtime windowが存在することを示した点で，片頭痛の理解を一段階進めたといえます．
