明けましておめでとうございます．
さて新年最初に取り上げる論文として，SOD1遺伝子変異を有する筋萎縮性側索硬化症（SOD1-ALS）に対するアンチセンス核酸製剤トフェルセンの長期効果を検討した研究を選びました．その理由は最後に示しますが，本研究は米国を中心とする国際共同研究グループによって実施されたVALOR試験と，そのオープンラベル延長試験（OLE）の統合解析です．108例がトフェルセンまたは偽薬に割り付けられ，28週後に全例がトフェルセンへ移行しました．解析では，最初からトフェルセンを開始した早期開始群と，28週後に開始した遅延開始群が比較されています．したがって，図を読む際には28週までの期間とそれ以降の期間を分けて見る必要があります．
図Aでは神経変性のバイオマーカーである血漿NfLは治療開始後早期に大きく低下し，148週時点で約65％低下していました．その結果，図BではALSFRS-Rによる機能低下が148週で，早期開始群で9.9点，遅延開始群で13.5点といずれも自然経過より緩やか，かつ早期開始群で低下が抑制されていました．図Cでは呼吸機能（緩徐肺活量；SVC）の低下が早期開始群で−13.8％，遅延開始群で−18.1％と差があり，図Dでは筋力（HHDスコア）の低下も早期開始群でより小さいことが示されています．以上より，トフェルセンは約3年後の評価で有効で，かつ早期に治療開始すべきことが分かります．加えて死亡または人工呼吸器装着に至るまでの期間の検討では，進行が速い高NfL群において，早期開始群の方が，イベントフリー期間が明らかに長いことが示されています．これはトフェルセンが症状の進行だけでなく生命予後にも影響を及ぼし得ることを示唆しています．
本研究では進行抑制が主な効果ですが，一部の患者では改善も認められました．148週時点で筋力が改善した例は早期開始群の約27％に達し，生活機能や呼吸機能でも約2割で改善または安定が見られました．つまり改善の頻度は高いわけではありませんが，それでも改善しうる症例が存在する事実は重要です．なお本研究では遺伝子変異の種類ごとの詳細な効果比較は行われてはいません．また遺伝子診断に伴う倫理的問題についても議論していません．
本研究はALS治療の歴史における大きな転換点であり，「早期診断し，早期治療する」時代への移行を示しています．この論文を読みながら，1993年にSOD1遺伝子変異がALSの原因として発見されたときのことを思い出しました．私は当時，研修医1年目で，ALS研究をしていたOben（指導医）の中野亮一先生が「これでALSはついに治療できる！」と熱く語ってくださったことが，今も強く印象に残っています．あらためて当時の論文を読み直してみると，最後の段落に“Perhaps the most important implication of our finding… is that various SOD1 mutations in FALS patients are its potential therapeutic benefit.”と，治療可能性についてすでに言及されていることに気づかされます．しかし現実はそう簡単には行かなかったわけですが，30年を経て，SOD1 mRNAを分解し蛋白産生を低下させる髄注薬トフェルセンが登場し，その長期成績まで示される時代になったわけです．現代は創薬や臨床試験の知識が大きく発展し，難攻不落と言われた神経’難病に対する治療薬の確立は今後，加速度的に進むのだと思います．この変化の只中にある脳神経内科という分野に，意欲ある若いドクターがより多くチャレンジしてくれることを期待したいと思います．新年最初にこの論文を取り上げた理由も，まさにそこにあります．
Miller TM, et al. Long-Term Tofersen in SOD1 Amyotrophic Lateral Sclerosis. JAMA Neurology. Published online December 22, 2025.
https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2843130
