近年，アルツハイマー病（AD）とウイルス感染との関連が注目されており，とくに単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）が病態に関与する可能性が議論されています．2024年末にCell Reports誌に掲載されたHydeらの研究は，この関係を分子レベルで明確に示した重要な報告でした（ブログ；2025年1月15日）．この研究では，HSV-1感染によりcGAS-STING-TBK1経路が活性化され，その下流でタウがリン酸化されること，そしてリン酸化タウがHSV-1タンパク質の発現を抑制し，神経細胞の生存を保護することが示されています．すなわちタウのリン酸化は病的変化ではなく，HSV-1感染に対する自然免疫応答として神経保護的に機能している可能性が示されたわけです．
ADの代表的な病理所見である神経原線維変化は，リン酸化されたタウ蛋白の凝集によって形成されます．このリン酸化タウは長らく神経細胞にとって有害な異常産物とみなされてきましたが，今回，Nature Neuroscience誌に掲載されたマサチューセッツ総合病院のWilliam A. Eimer博士らの論文は，この常識に根本的な再考を迫る内容です．この研究の最大の発見は，リン酸化タウがヒト神経細胞においてHSV-1に対して抗ウイルス活性を示したという点です．培養神経細胞にリン酸化タウを前処理すると，ウイルスに感染する細胞の数が減少し，形成されるウイルスプラークの数や大きさも有意に低下しました．一方で，リン酸化されていない通常のタウではこの効果は認められませんでした．すなわちタウはリン酸化されて初めて抗ウイルス蛋白として機能することが示されました．
とくに印象的なのが電子顕微鏡で示された所見です（図1）．精製したHSV-1カプシドとリン酸化タウを共培養すると，リン酸化タウがウイルス粒子の表面に直接結合し，そこを足場として自己凝集し，線維状構造を形成していく様子が観察されました．aおよびbでは，ウイルスカプシド（矢印）の表面からリン酸化タウの線維が伸び，不定形の凝集体（矢頭）や線維状構造（★）が形成され，複数のウイルス粒子を絡め取っている様子が示されています．これはウイルス粒子がタウ凝集の核となり，防御構造としての線維形成が誘導されていることを意味します．さらにcおよびdでは，HSV-1に感染した三次元培養神経細胞の超薄切片において，抗リン酸化タウ抗体に金ナノ粒子を結合させた標識により，神経細胞核内のウイルスカプシド表面にリン酸化タウが実際に結合している様子が確認されています．すなわちこの現象は試験管内だけでなく，感染した神経細胞内でも実際に起きていることが示されたのです．
またウイルス感染により神経細胞内でリン酸化タウが増加し，それが細胞外にも放出されて周囲の未感染細胞に影響を及ぼすことが示されました．図2では，感染細胞と未感染細胞を細い通路でのみ連結した特殊な培養装置を用いることで，ウイルスそのものは移動できないが，タンパク質などの情報は伝わる状況が作られています．その条件下で，感染していない細胞の中にもリン酸化タウが増えている様子が観察されました．これはリン酸化タウが感染した細胞だけでなく，周囲の細胞を事前に守る役割も担っていることを示唆しています．いわゆるタウの伝播は，感染防御のための準備反応であるということになります．
さらにリン酸化タウとウイルスの複合体はミクログリアに貪食されることも示され，免疫細胞による病原体除去にも関与している可能性が示唆されました．これらの結果を総合すると，アミロイドβが細胞外でウイルスを捕捉するという既存の防御仮説（これはNHKタモリさんの番組！？でもご紹介しました）に加えて，本研究はリン酸化タウが細胞内でウイルスの輸送や増殖を妨げる役割を担う可能性を示し，脳内に２段階の自然免疫機構が存在するという新しい統合モデルを提示しています．
つまり，ADの主要な病理とされるアミロイドβ沈着，リン酸化タウ沈着，神経炎症はいずれも，感染防御と深く関係する生体反応であり，それらが慢性的に持続あるいは過剰化することで病理として現れている可能性を示しています．神経変性はこの防御機構が過剰化あるいは慢性化した結果であるかもしれません．アミロイドβに加え，タウも単なる「悪者」として排除するのではなく，なぜそれが生じたのかという進化的，免疫学的文脈の中で再評価する必要があることを，本研究は強く示唆しているように思われます．
Eimer WA, et al．Phosphorylated tau exhibits antimicrobial activity capable of neutralizing herpes simplex virus 1 infectivity in human neurons. Nature Neuroscience．2025. PMID: 41408481. doi.org/10.1038/s41593-025-02157-0.
