近年，単純ヘルペスウイルス1型や2型（HSV1，2）がアルツハイマー病（AD）の病態に関与している可能性が指摘されています．HSVは三叉神経節などに生涯潜伏感染し，免疫状態の変化により繰り返し再活性化する性質を持つため，この慢性的な炎症刺激が神経変性の引き金になるのではないかという可能性が提唱されてきました．このため『抗ウイルス薬であるバラシクロビル（バルトレックス®）がその進行を抑制できるのではないか』という仮説が考えられるようになりました．この仮説を検証するために，米国で行われた多施設共同第2相二重盲検プラセボ対照試験（VALAD試験）がJAMA誌に掲載されました．なお，本研究でHSVが対象とされたのは，剖検脳でHSV DNAがアミロイド斑内に検出されていることや，実験モデルでHSV感染がアミロイド産生やタウリン酸化を誘導すること，疫学的にもHSV抗体陽性者でADリスクが高いと報告されてきたことなど，病理学的，実験的，疫学的根拠がこのウイルスに最も多く蓄積していたためです．
対象は，早期症候性ADまたはADバイオマーカー陽性の軽度認知障害（MCI）で，かつ血清HSV抗体陽性の成人120名で，平均年齢は71.4歳，女性66名でした．被験者は無作為にバラシクロビル群60名とプラセボ群60名に割り付けられ，バラシクロビルは2 g／日から開始して4週間で4 g／日まで漸増され，その後78週間まで維持されました．主要評価項目はADAS-Cog 11項目版の変化量でした．
結果はなんと仮説と逆でした．78週時点でのADAS-Cogの変化量は，バラシクロビル群で10．86点悪化し，プラセボ群では6．92点の悪化にとどまり，群間差は3．93点で統計学的にも有意でした．この差は臨床的に意味のある最小差である3点を上回っており，認知機能の低下はバラシクロビル群の方がむしろ強いことが示されました！！（図1）経時的にも，時間とともに両群の曲線が離れ，バラシクロビル群が一貫してより大きな悪化を示していく様子が分かります．
一方で，副次評価項目である日常生活動作スケール，アミロイドPET，タウPET，MRIによる海馬萎縮や皮質菲薄化などの指標では，いずれも群間差は認められませんでした．すなわち，バラシクロビルは認知機能のみならず，AD病理や神経変性にも影響を与えなかったことになります．安全性の面では，重篤な有害事象は両群で大きな差はありませんでしたが，バラシクロビル群では血清クレアチニン上昇や下痢，悪心，混乱などの軽度副作用がやや多く認められました．著者らは，高用量かつ長期のバラシクロビル投与が，軽微な神経毒性を通じて認知機能悪化として検出された可能性も否定できないと議論しています．
本研究の結論は明確であり，バラシクロビルは早期症候性ADに対して有効ではなく，むしろ認知機能悪化と関連した可能性があるため，治療として推奨されないということです（図２はまとめ）．ただし，この結果は感染症仮説そのものや発症前予防の可能性を否定するものではありません．ADの病理は臨床症状の10年以上前から始まることが知られており，もしウイルス感染やその再活性化が初期トリガーとして関与しているのであれば，発症後の治療ではなく，発症前の段階での介入こそが意味を持つ可能性があります．実際に，帯状疱疹ワクチン接種と認知症リスク低下との関連を示す疫学研究も報告されており，免疫環境の長期的修飾という観点からは，抗ウイルス薬よりもワクチンや予防的介入の方が理論的に適している可能性も考えられます．本試験は，発症後治療の限界を示すと同時に，予防という視点の重要性をあらためて浮き彫りにした研究であるともいえます．
Devanand DP， et al．Valacyclovir Treatment of Early Symptomatic Alzheimer Disease．The VALAD Randomized Clinical Trial．JAMA．Published online December 17, 2025. PMID: 41405855 https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2842964
