アルツハイマー病（AD）の診療は，血液バイオマーカーの登場によって大きな転換点を迎えています．とくにリン酸化タウ217（pTau217）は，採血で済むという侵襲性の低さと高い診断精度から，AD病理を反映する指標として急速に普及するものと思われます．では①実際にpTau217陽性の患者（？）の有病率はどの程度なのか？，また②タウが高ければ重症と考えてよいのか？が分かりません．今回紹介する2つの研究はきわめて示唆に富んでいます．
まず，Nature誌に掲載されたノルウェーの大規模地域住民研究であるHUNT研究を基盤とした論文では，血液中リン酸化タウ217（pTau217）を用いて，アルツハイマー病（AD）病理が地域社会にどの程度存在するのかが検討されています．本研究は，58歳以上の一般住民11,486人を対象とした大規模研究です．重要なのは図1です．年齢階級ごとにAD病理陽性（pTau217 ≥0.63 pg/mL）と推定される割合が示されています．その結果，58～69歳ではAD病理陽性者は8％未満にとどまる一方，70～74歳では約18％，75～79歳では約28％，80～84歳では約44％，85～89歳では約58％と，年齢とともに段階的に増加し，90歳以上では65.2％に達していました．すなわち，AD病理は高齢になるほど急速に頻度が増し，超高齢期には「例外的な病態」ではなく，「一般的な現象」に近づくことが，人口レベルで明確に示されたわけです．
さらに重要なのは，このAD病理の広がりが，必ずしも臨床症状と一致しない点です．70歳以上の集団を対象とした解析では，AD病理は認知症患者の60.0％に認められましたが，軽度認知障害（MCI）でも32.6％，認知機能が保たれている集団においても23.5％に存在していました．言い換えれば，70歳以上では，認知症でなくても約4人に1人がAD病理を有していることになります．これらの結果が示しているのは，タウを中心とするAD病理は「症状出現前に，すでに相当数の人に存在し得るもの」であるという事実です．
しかし，ここで次の疑問が生じます．もしタウ病理がすでに存在している場合，症状の出方や進行速度に個人差がないのだろうかということです．この問いに取り組んだのが，米国ペンシルベニア大学等からのJAMA Neurology誌に掲載された研究です．ADNIなどの縦断データを用い，アミロイドβ陽性例におけるタウ病理と臨床症状の関係を詳細に解析しました．図２では，タウPETあるいは血漿pTau217と，CDR-SBの関係が散布図として示されています．全体としてはタウ量と症状重症度に正の相関が認められるものの，同じタウ量であっても症状が軽い例と重い例が明確に存在しています．著者らはこの乖離を「tau-clinical mismatch」と名付けました．そして回帰モデルからの残差として定量化し，タウ量と症状が概ね一致するcanonical群，タウ量の割に症状が軽いresilient群，タウ量の割に症状が重いvulnerable群という3群に分類しました．そしてvulnerable群ではCDR-SBの上昇やMMSE低下が有意に速く，次の臨床ステージへの移行リスクも高いことが示されました．一方，resilient群ではその逆で，同じタウ病理を持ちながら全く異なる臨床経過をたどることも明らかになりました．
では，このtau-clinical mismatchは何によって生じるのでしょうか．本研究で最も説得力をもって示されたのは，vulnerable群ではTDP-43関連MRI指標の異常やαシヌクレインseed amplification assay陽性率が高く，共存病理の存在が臨床的脆弱性を規定しているという点です．一方，resilient群では共存病理が少ないだけでは説明しきれず，認知予備能やレジリエンスといった防御的要因の関与が考えられます．教育歴や知的活動，遺伝因子，免疫反応，血管因子などが，症状発現を抑制している可能性があります．
この2つの研究を合わせて考えると，AD病理を有する人は加齢で激増するが，タウ単独では決まらず，共存病理による加速と，レジリエンスによる防御という２方向の力のバランスによって規定されているということのようです．防御には恐らくグリンファティックシステムなどが関わるものと考えられます．結論として血液バイオマーカー時代のADは，「タウの有無」を問う段階から，「タウ × 共存病理× レジリエンス要因 × クリアランス（グリンファティック）」というものになっていきそうです．アミロイドβを脳脊髄液やPETで評価している現在とはかなり違ったものになりそうです．
Aarsland D, Sunde AL, Tovar-Rios DA, et al. Prevalence of Alzheimer’s disease pathology in the community. Nature. 2025. doi.org/10.1038/s41586-025-09841-y
Brown CA, Mundada NS, Cousins KAQ, et al. Copathology and clinical trajectories in individuals with tau-clinical mismatch. JAMA Neurology. 2025. doi.org/10.1001/jamaneurol.2025.4974
