アルツハイマー病（AD）はこれまで，アミロイドβ沈着に始まり，タウ病理を介して神経変性に至る疾患と考えられてきました．しかし近年，微小血管病変の存在が，この理解を大きく揺さぶりつつあります．今回，韓国からNeurology誌に，脳微小出血（CMB）がその病態に大きな影響を与えていることを示す研究が報告されました．
対象は軽度認知障害およびAD患者116例と健常者85例の計201例で，アミロイドPET，タウPET，MRIを組み合わせ，約2年間の縦断的追跡を行いました．さて結果ですが，脳微小出血を認めない群では，ベースラインのタウPET蓄積が，その後の認知機能低下および皮質萎縮の進行と強く関連していました．これはタウ蓄積がADの認知機能に重要であるという近年の考え方に合致します．一方，脳微小出血を有する群では，認知機能低下や皮質萎縮自体は，脳微小出血なし群よりより，広範かつ顕著に進行しているにもかかわらず，それらがタウPETの蓄積量とはほとんど相関しませんでした（図）．
図の見方ですが，緑色の部分はタウ蓄積と脳萎縮の関連が強い部位です．脳微小出血を認めない群では，タウ蓄積が高いほど側頭葉，前頭葉，頭頂葉に広範な皮質菲薄化が進行し緑色の部分が多いですが，脳微小出血を認める群では，皮質萎縮は進行しているにもかかわらず，タウ蓄積との関連は限定的で，ほとんど緑色の部分がありません．すなわち，脳微小出血が存在すると，認知症の進行は「タウ主導」では説明できなくなることが明確に示されたわけです．
この結果は，アミロイドβの役割を再考させます．脳実質に沈着するアミロイドβは，長い時間を要しますが恐らくタウ病理を誘導し，典型的なADの進行に関与します．一方，脳血管壁に沈着するアミロイドβ，すなわち脳アミロイド血管症では，血管の脆弱化，慢性虚血，微小出血や微小梗塞を介して，タウとは独立した経路で認知機能低下を進行させます．脳微小出血は，この血管型アミロイドβ病理が前景化していることを示すサインと考えられます．
では，アミロイドβ抗体療法をどのように考えるべきでしょうか．アミロイドβ抗体は，主に脳実質に沈着したアミロイドβを除去し，その結果としてタウ病理の進行を抑制することを目的とした治療です．したがって，脳微小出血を伴わず，タウ病理が病態の中心にある症例では，理論的にも臨床的にも一定の妥当性があります．しかし，脳微小出血や脳アミロイド血管症が前景に立つ症例では，認知機能低下の主因は血管障害であり，タウ病理の寄与は相対的に小さくなります．このような症例では，アミロイドβ抗体による臨床効果は限定的である可能性が高く，むしろ血圧管理のような血管性認知症の対策が有効と考えられます．つまりアミロイドβ抗体療法の是非は「アミロイドβがあるかどうか」ではなく，「どこに沈着し，どの病態経路が主導しているか」で判断すべきだということです．
以上のようにADは一つの疾患ではなく，少なくとも「タウ主導型」と「血管主導型」という異なる進行様式を含んでいそうです．ADの脳血管病としての側面を意識する必要があります．
★先日，ご紹介したこちらの記事もご参照ください（アルツハイマー病は「脳血管病」の性質をもつ：血液脳関門破綻，低灌流，血小板から見える新しい姿；https://pkcdelta.hatenablog.com/entry/2025/11/22/065353）．
Jung YH, et al. Impact of Cerebral Microbleeds on Tau-Associated Cognitive and Structural Decline. Neurology. 2026 Jan 13;106(1):e214453. doi.org/10.1212/WNL.0000000000214453.
