特発性正常圧水頭症（iNPH）は，歩行障害，尿失禁，認知機能低下を三徴とする疾患（図左）で，高齢者における治療可能な認知症の代表とされています．NEJM誌に素晴らしい総説が掲載されています．著者らはまず，iNPHが単なる脳室拡大による機械的圧迫の結果ではないと述べています．従来，拡大した側脳室が周囲の白質を圧迫し，歩行や注意機能を司る前頭葉深部の線維路や脳梁が障害されることが本症の病態と考えられてきました．しかし，脳脊髄液を除去すると症状は速やかに改善する一方で，脳室そのものはほとんど縮小しないという臨床的事実から，単なる圧迫だけでは症状を説明できないと現在は考えられています．
本論文が強調しているのは，脳血流・脳脊髄液・代謝老廃物のクリアランスを含む循環ネットワークが破綻しているということです．頭蓋内圧の波形解析では，1拍ごとの脈動に伴う圧変動が増大しており，脳のコンプライアンス（容積変化に対する柔らかさ）が低下していることが示唆されます．すなわちスポンジが固くなったような状況です．このため，心拍に同期した微小な圧力波が脳実質内に伝わりにくくなり，血管周囲の流体運動が滞ることを意味します．さらに，大脳白質では微小虚血を思わせるT2高信号がみられ，慢性的な血流低下や血管反応性の障害が報告されています．血管の拍動が脳脊髄液の流れを駆動していることを考えると，この血管反応性の低下は，脳脊髄液循環の低下と密接に関係しています．
また，神経活動のネットワークレベルでの異常も指摘されています．iNPH患者では，前頭葉と皮質下構造の機能的結合が低下し，これが歩行障害や注意機能の低下に関係していることが，fMRIや脳波研究から示されています．脳脊髄液除去後に一部のネットワーク結合が回復することから，脳内圧・流体環境の変化が神経活動に可逆的な影響を及ぼしていると考えられます．
さらに注目されるのが，グリンファティック経路の障害です．この経路は，脳脊髄液が動脈周囲から脳実質に入り，老廃物を洗い流しながら静脈周囲へと流れる排出システムであり，脳のリンパ系に相当します．iNPHではこの流れが遅延し，老廃物が除去されにくくなっていることが動物モデルやMRI研究で報告されています．血管周囲やくも膜下腔での脳脊髄液循環の停滞は，アミロイドβやリン酸化タウなどの蓄積を促進する可能性があり，iNPHが加齢性変化と神経変性疾患をつなぐ病態であるという仮説も浮上しています．しばしば併存が認められるPSPとの関連も関心があるところです．
図右では，iNPH患者のMRI画像として，Evans比の上昇と側脳室拡大に加えて，脳梁角の減少，頂部脳溝の圧排，Sylvian裂の拡大といった典型的なDESH（disproportionately enlarged subarachnoid-space hydrocephalus）所見が描かれています．これらの画像は，脳脊髄液が頭頂部のくも膜下腔から排出されにくくなり，側頭部に再分布することで局所的な圧勾配と流体停滞が生じていることを示唆しています．すなわち，脳全体の「流れの不均衡」が，歩行や認知に関わる領域の機能障害を引き起こしているものと考えられます．
著者らは，このような流体循環異常の背景に遺伝的素因も存在すると指摘しています．線毛の運動に関与するCFAP43遺伝子や，GPIアンカー型タンパク質の修飾に関わるCWH43遺伝子の変異が，家族性iNPHの原因として報告されており，線毛の異常が脳脊髄液流動障害をもたらすことが動物モデルで確認されています．これらの発見は，iNPHが単なる「老化の結果」ではなく，分子レベルの機能異常を基盤とする疾患であることを裏付けています．
では，なぜ脳脊髄液をシャントすると症状が改善するのでしょうか．iNPHでは，脳のコンプライアンス（柔らかさ）が低下して圧力波が広がりにくくなり，血流や髄液の循環，老廃物の排出が滞っています．シャントで脳脊髄液を逃がすと，コンプライアンスが回復し，血管の脈動に合わせて脳脊髄液が再びスムーズに流れるようになり，グリンファティック系による老廃物排出も改善します．その結果，歩行や認知機能が回復するため，脳室が縮まらなくても症状が改善すると考えれば良いようです．
Johnson MD, Williams MA. Idiopathic Normal-Pressure Hydrocephalus. N Engl J Med. 2025;393:2243–2253. doi.org/10.1056/NEJMra2306506.
