アルツハイマー病の発症リスクを大きく左右するアポリポタンパクE（ApoE）は，脳における脂質輸送と神経活動の維持に中心的な役割を担っています．ApoE4はアルツハイマー病の最大の遺伝的リスク因子として知られていますが，ApoE2およびApoE3Christchurch（ApoE3Ch）は一転して神経を強力に保護することが明らかになっています．このメカニズムの一端を解明したのが，今回紹介するNeuron誌に掲載された国際共同研究です．
本研究で重要となるのが，脂質過酸化（lipid peroxidation；LPO）と酸化リン脂質の蓄積です．LPOとは，細胞膜の多価不飽和脂肪酸が酸化される現象で，その結果生じる酸化リン脂質は強い毒性を持ちます．ApoE2とApoE3Chは，ABCA7トランスポーターを介して酸化リン脂質をニューロン外へ排出することができ，排出された酸化リン脂質はグリア細胞内で脂肪滴として蓄えられ無害化されます（図上）．こうして酸化リン脂質の蓄積とLPOの連鎖が抑えられることで，リソソーム機能が維持され，膜脂質のさらなる過酸化を防ぎ，フェロトーシスを回避できます．ちなみにフェロトーシスとは，細胞膜の脂質が過剰に酸化されることで起こる特殊な細胞死です．鉄（フェロ＝Fe）が関与するためこの名前がついています．
対照的にApoE4では，酸化リン脂質排出が阻害されることでLPOが継続的に進行し，ニューロン内に酸化リン脂質が蓄積します．これによりリソソームが障害され，膜脂質の過酸化がさらに進み，最終的にフェロトーシスに至ります（図下）．この模式図の対比は，ApoEの違いが神経保護的か神経毒性的かを分ける根幹に脂質代謝があることを示しており，非常に印象的です．
さらに研究チームは，ApoE4を発現させたヒトiPSC由来ニューロンを用いたin vitro実験で，グルタミン酸刺激により興奮毒性ストレスを与えて神経活動を低下させた後に，ApoE2またはApoE3Chタンパク質をリン脂質と組み合わせて人工的にHDLのような粒子にしたものを培地に加えると，ニューロンに蓄積していた酸化リン脂質は有意に減少し，リソソームのpHと分解活性は回復し，カルシウムイメージングおよび多電極アレイによって評価された神経活動も改善しました．すなわち，ApoE2／ApoE3Chはダメージ前の予防因子にとどまらず，ダメージ後の介入によっても神経機能を救済できる可能性を持つということが示されました．言い換えるとこの結果は，ApoE4による神経毒性が不可逆的，決定的なものではなく，脂質排出の経路を操作することで回復可能であることを意味しており，ApoE4キャリアに対する新たな治療戦略の可能性を示しています．
アミロイドβやタウが長らく研究の中心を占めてきましたが，そう単純なものではないのだと思います．「酸化リン脂質を外に出せるニューロンは生き残り，出せないニューロンは死に向かう」という明確な結論は，従来のアルツハイマー病観に，脂質代謝とフェロトーシスという新たな視点を加えるものと言えます．
Ralhan I， et al．Protective ApoE variants support neuronal function by effluxing oxidized phospholipids．Neuron．Article Online now December 02，2025．doi.org/10.1016/j.neuron.2025.10.040．
