脳炎の診療は，原因となる細菌やウイルスを調べるためのPCR検査「FilmArray」の導入で大きく向上しましたが，それでも原因が分からない脳炎を経験します．とくに免疫不全を背景に急速に悪化する重症脳炎の場合，原因がわからないと適切な治療ができません．そこで期待されているのがメタゲノム次世代シーケンス（metagenomic next-generation sequencing；mNGS）です．
メタゲノムとはある環境（例：患者検体，腸内，土壌，海水など）に存在するすべての微生物の遺伝子情報をまとめてひとつのゲノム集合体として扱う概念です．そしてmNGSとは患者検体などに含まれるすべての遺伝子断片を網羅的に読み取り，未知・既知を問わず微生物（ウイルス，細菌，真菌，寄生虫）を一括で同定できる手法を指します．今回，パリのサルペトリエール病院から，重症脳炎の原因検索におけるmNGSの有用性を検証した研究が報告されています．次世代の脳炎医療を学ぶことができます．
対象患者は，2016年から2023年までで，血液検査や脳脊髄液検査，MRIなどの初期検査では原因が全く特定できないまま集中治療室に入室した重症脳炎患者です．特に免疫不全状態の患者が多く含まれ，全体の約45％を占めていました．最終診断がついた49例のうち40例が「脳炎」と確定し，この40例の中では14例（35％）が感染性脳炎でした．全49例を母数にすると感染性脳炎は約29％（14/49）であり，研究の対象全体の中で一定の割合を占めています（図1A）．重要な点は感染性脳炎14例のうち6例はmNGSがなければ診断に至らなかったことです．
詳しく見ると，49例のうち，脳脊髄液mNGSが40例で，脳生検mNGSが19例で行われ，12例では両者が施行されました．結果としては脳脊髄液では40例中7例（17.5％）で何らかの病原体が検出されましたが，そのうち実際に脳炎の原因と判断されたのはわずか1例（2.5％）にとどまりました．一方，脳生検では19例中7例（36.8％）で何らかの病原体が検出され，その7例すべてが脳炎の原因病原体と評価されました（図1B）．具体的には，風疹ウイルス，麻疹ウイルス，デングウイルス，Nocardia，HHV-6，アストロウイルス，オーソブニヤウイルスが検出されました．これらはいずれも免疫不全患者に起こりやすい稀な病原体です．聞いたことさえないアストロウイルスやオーソブニヤウイルスが含まれ，原因を同定できないのも無理はないと思いました．
さらに図1Cでは，mNGSの「陽性」の内訳が示されています．49例中15例でmNGS陽性でしたが，本当に脳炎の原因だった（causative）と判断されたのは7例（46.7％）のみでした．そして重要なのは，この7例はすべて脳生検で検出されており，全員が免疫不全患者だったという点です．一方，残りの陽性8例は「非原因性」で，偶然検出されただけのpegivirus，rhinovirus，HHV7，HHV8，EBVなどでした．mNGS陽性だからといって，すべてが脳炎の原因ではないことが如実に示されています．ただしpegivirus 2例は最近の報告をみると本当に「非原因性」かは疑わしい（グレイゾーン）のような気もします．
そしてうち4/7例（57.1%）ではmNGSの結果に基づき，以下のような原因に合った治療が開始されました(図1Cの右のグラフは数字が間違っている？)．
① 風疹ウイルス→ニタゾキサニド（注；in vitro での抗ウイルス活性があるらしい）
② Nocardia + HHV-6→抗菌薬（セフロキシム, テイコプラニンなど）（注；NocardiaにはST合剤を使うはずだが…）
③ アストロウイルス→免疫回復治療（免疫再構築）（注；特異的抗ウイルス薬が存在しないため，免疫抑制剤中止＋IVIGなど）
④ JCウイルス（PML）→ペムブロリズマブ（注；PD-1阻害剤は症例報告レベルで有効例あり）
議論となるのは脳生検の是非かと思います．まず脳生検のマイナス面ですが，生検に伴う合併症は19例中6例にありましたが，いずれも無症候性の軽微な画像所見で，臨床的な悪化を引き起こすものではありませんでした．つぎにプラス面はなんといっても治療に繋がった症例がいるということです．原因不明のまま治療が遅れれば致死的となる病原体も多く，その場合，脳生検＋mNGSが唯一の突破口となり得ます．脳生検は「最後の手段」というイメージが強いですが，免疫不全を背景に急速に悪化する原因不明の脳炎においては，むしろ「必要な手段」として検討すべき場面があることが分かりました．mNGSはまだどこでもできる検査ではありませんが，将来的にこのような医療が行われるようになることが分かり大変勉強になりました．
Benghanem S, et al. Diagnostic yield of next-generation sequencing in CSF or brain biopsy for severe encephalitis requiring intensive care. Neurol Clin Pract. 2025 Dec;15(6):e200558. doi.org/10.1212/CPJ.0000000000200558.
