多系統萎縮症（MSA）は，グリア細胞質封入体（glial cytoplasmic inclusion：GCI）を病理学的特徴とする神経変性疾患です．今回，スイスやフランスの国際共同チームは，組換えヒトαシヌクレインから作製した合成線維「1B」がマウス脳内で自己複製し，MSA様の病理を再現することをNature誌に報告しました．この成果は，ノーベル賞受賞者スタンレー・プルシナー教授が2013年に提唱した「MSAはαシヌクレインによるプリオン病である」という仮説をほぼ裏づけたものといえます．
著者らはまず，合成線維1Bを正常マウスの線条体に注入し，数か月後に蛍光免疫染色にて観察しました．この結果，前交連や終条床核に多数のαシヌクレイン陽性封入体が形成されていました．これらの部位はヒトMSAでもGCIが早期から出現する白質経路として知られています．また封入体はオリゴデンドログリア細胞の核周囲に分布し，炎のかたちのような形態を呈しており（図上段左），ヒトのGCIの形態（図上段右）と類似していました．また，神経細胞の細胞質封入体（NCI）や核内封入体（NII）も観察され，初期には神経細胞に始まり，時間の経過とともにオリゴデンドログリアへと病理が波及する様子が示されました．
つぎに蛍光顕微鏡でαシヌクレイン陽性封入体を特定し，その領域を電子顕微鏡で観察することで，封入体の内部に束状の線維構造が存在することを確認しました．さらに，αシヌクレイン抗体による免疫金染色で金粒子が線維に一致して検出され，これらの線維がαシヌクレイン由来であることが直接的に証明されました．
続いてクライオ電子顕微鏡を用いて，1B線維の立体構造を明らかにしました．1B線維は2本のプロトフィラメントが互いに巻きつき，「2₁ねじれ対称」と呼ばれる規則的ならせん構造をとっていることが明らかになりました（図下段左）．これは線維を軸に沿って180度回転し，同時に一定の距離だけ進むと同じ構造が繰り返される対称性を意味します．このような幾何学的規則性が，αシヌクレイン線維が同じ形を保ったまま自己複製するための基盤になっていると考えられます．さらに1B線維注入によりできたマウス脳内封入体（1BP；1B product）をクライオ電顕で解析したところ，両者の立体構造はほぼ完全に一致していました（図下段右）．すなわち，αシヌクレイン線維が生体内で自己の立体構造を保持したまま複製する，プリオン様伝播を明確に示したものと言えます．
ちなみにThioflavin T（ThT）は，アミロイド線維やプリオンタンパク質のβシート構造に特異的に結合して蛍光を発する色素で，プリオン研究では古くから「線維形成の検出指標」として使われてきました．しかし1B線維は「ThT陰性」で，MSA患者由来のαシヌクレイン線維も「ThT陰性」でした．これはThTが結合するN末端側およびC末端側の「ThT結合ポケット（N-pocketとC-pocket）」が閉じた構造になっているためであり，その閉鎖がMSA線維の高い安定性とプリオン様自己複製能を生み出していると考えられました．著者らはこの閉鎖構造を「MSA構造核（MSA kernel）」と名付け，MSAの病理を引き起こすために必要十分な立体構造の中枢部分と述べています．
さらに，ヒトA53T変異αシヌクレイン発現マウスに1B線維を注入すると，16週間で致死的な神経変性を呈し，GCIやグリア核内封入体（GNI）が多数出現しました．このマウス脳ホモジネートを別の正常マウスに再注入しても同様の病理が再現され，1B線維が感染性をもつ構造株として振る舞うことが確認されました．つまり変異αシヌクレインは，野生型よりもプリオン様構造変化を受けやすく，自己複製や伝播を促進する「高感受性宿主」として働くということです．
本研究は，人工的に合成されたαシヌクレイン線維が生体内で自己複製し，ヒトMSA様の封入体病理を形成することを世界で初めて実証したものです．これにより，MSAがタンパク質単独で複製できる，つまりプリオン様機構によって進展するという仮説が，明確な根拠を得たと言えます．ただし，感染性や種間伝播など古典的なプリオン病の要件をすべて満たすわけではなく，現時点では「プリオン様（prion-like）疾患」と呼ぶのが正確です．今後，MSA構造核の安定化を阻害する治療戦略や，ポケット閉鎖を標的とした創薬が期待されます．
Burger D, et al. Synthetic α-synuclein fibrils replicate in mice causing MSA-like pathology. Nature. 2025. doi.org/10.1038/s41586-025-09698-1.
