アデュカヌマブは，アルツハイマー病に対してアミロイドβ（Aβ）を標的にした疾患修飾療法として開発されたモノクローナル抗体です．2015年にBiogen社とEisai社が共同で臨床試験を開始し，Aβプラークを大幅に減少させることがPETで確認されました．臨床的な認知機能改善効果は一貫しなかったものの，一部のサブグループで若干の改善効果が示されたことから，Biogen社は2021年に米国FDAへ承認申請を行い，同年6月に条件付きで迅速承認を受けました．ところが，その有効性に関して国内外で強い議論を呼び，副作用としてのARIAの頻度の高さも問題となり，最終的にBiogen社は2024年1月に販売を終了し，開発を打ち切りました．その後に登場したレカネマブやドナネマブは，より選択性が高く副作用の少ない抗体として設計されていますが，その基礎となったのがアデュカヌマブです．今回紹介するLancet Neurology誌に掲載された剖検研究は，アデュカヌマブを投与された5例と未治療12例の剖検脳を比較し，この抗体が実際に脳のどこでどのようにAβを除去していたのかを初めて詳細に示したものです．
治療群の全例がAPOE ε4を保有し，うち2例がPSEN1変異を有していました．PETでAβが6〜81％低下していたにもかかわらず，剖検ではAβ除去は脳表近くに限局していることが明らかになりました．図上では，最初の10例（治療群5例と未治療群5例）に対して汎Aβ抗体によるDAB染色が行われています．未治療群では大脳皮質全層にAβ沈着がみられますが，治療群では大脳皮質の最表層（第I層）でのみ著明なAβ減少が認められ，下層ではAβが依然として残存していることが分かります．
図下では，同一症例の中前頭回を対象にしたAβaa1–8抗体による多重蛍光免疫染色が示されています．この抗体はAβペプチドのN末端（1〜8番アミノ酸）を認識する最も一般的な「全Aβ量」を示すマーカーで，アデュカヌマブ自身もこの領域を標的にしているため，この抗体で染まるAβが実際に除去対象になっていると考えられます．右側のボックスプロットで分かるように，Aβaa1–8は第I層で有意に低下していますが（p<0.01），全層では減少がみられませんでした．Aβ42でも同様の有意な低下がみられ，ピログルタミル型AβおよびAβ40も表層で減少傾向を示しました．
この結果は，アデュカヌマブが分子量約150 kDaと大きく，血液脳関門をほとんど通過できない（脳実質内到達は血中の0.1％未満）ことと関係しています．そのため，主に軟膜や皮質表層の血管周囲からわずかに脳内へ浸透し，その届く範囲に作用が集中すると考えられます．今回の剖検研究は，まさにこの「表層優位」の作用分布を病理学的に裏づけた結果となりました．
この「表層偏重」の除去はPET画像との乖離を生みます．アミロイドPETでは，表層のAβが減少すると信号全体が低下し，Aβが広範に除去されたように見えます．しかし実際の病理では，深部皮質層に多くのAβが残っており，PETで減少が見えても全層の除去を意味するわけではないことが明らかになりました．著者らはこの点を強調し，「PETシグナルの減少は部分的除去を反映しているに過ぎない」と述べています．これはAβ抗体治療の効果判定におけるPET画像の限界を示す重要な知見です．
また，ARIAを呈した症例ではMRIで確認された部位に対応して，皮質表層や髄膜下血管周囲に鉄沈着を伴う微小梗塞，補体活性化（C5b–C9），マクロファージやミクログリアの浸潤（CD68陽性）がみられました．これらはアミロイド血管症関連炎症（CAAri）と共通する病理像であり，Aβ除去に伴う血管壁の炎症がARIA発生の要因であると考えられます．さらに，死亡までの期間が長い症例では再沈着を思わせるAβ再蓄積も認められ，治療後にも進行性変化が続くことが示唆されました．
この層特異的なAβ除去の現象は，アデュカヌマブに限らず，他のAβ抗体であるレカネマブやドナネマブでも生じている可能性があります．これらの抗体も血液脳関門を越えて広く脳内に拡散することが確認されていないためです．今後のAβ抗体療法では，血液脳関門を通過してより広く脳内に拡散できる抗体設計や投与法の改良が求められます．
Boon BDC, et al. Neuropathological changes and amyloid-related imaging abnormalities in Alzheimer’s disease treated with aducanumab versus untreated: a retrospective case–control study. Lancet Neurology. 2025;24:931–944. https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(25)00313-8/fulltext
