ハダカデバネズミという小さな地下げっ歯類は，生物学の常識を覆す不思議な生き物です．体重わずか数十グラムにもかかわらず，寿命は37年に達し，マウスの10倍以上です．しかも老化に伴う死亡率の上昇がほとんど見られず，自然発症のがんもほぼ存在しません．酸素が乏しい地下トンネルで暮らすために，低酸素でも代謝を保つ能力をもちます．私は脳卒中の基礎研究を行っていたので，低酸素状態に強いこのネズミに高い関心を持っていました（→2017年のブログ「ハダカデバネズミの特殊能力と脳梗塞治療」を参照）．後輩の池田哲彦先生が誕生日プレゼントに贈ってくださったハダカデバネズミのぬいぐるみを今も大切に部屋に飾っています．
さてこの生物の長寿の秘密をめぐっては，これまでにさまざまな仮説が提唱されてきましたが，2025年10月のScience誌に掲載された中国・同済大学のJiangらの論文は，ついにその分子基盤の一端を明らかにしました．研究チームは，DNA損傷を感知する酵素cGAS（cyclic GMP–AMP synthase）に注目しました．
通常，ヒトやマウスのcGASは，細胞の外から入り込んだDNAを感知して免疫反応を起こす「センサー」として働きます．ところが，最近の研究で，この酵素の一部は核の中にも存在し，DNAの損傷修復にも関わっていることがわかってきました．しかし意外なことに，ヒトやマウスのcGASは修復を助けるのではなく，相同組換え修復という主要なDNA修復メカニズムを抑えてしまうのです．その結果，DNAの安定性が損なわれ，老化やがんの一因になると考えられています．つまり，ヒトを含む哺乳類では，cGASはDNA修復を妨げ老化を招く酵素として働いているのです．
これに対し，ハダカデバネズミでは，cGASのC末端にある4つのアミノ酸（S463，E511，Y527，T530）が進化の過程で置換されていました．このわずかな構造変化が，酵素の働きを根本から変えていたのです．ヒトやマウスでは，cGASはDNA損傷のあと一時的に核内に移動しますが，すぐにクロマチンから離れ，修復を妨げます．一方，ハダカデバネズミのcGASはDNA損傷後も長時間クロマチンにとどまり，DNA修復因子であるFANCIやRAD50を引き寄せて修復を促進する足場として働いていました．つまり，この4つのアミノ酸の置換によって，cGASは「DNA修復を妨げる酵素」から「DNA修復を助ける酵素」へと働きが逆転していたのです．
この分子レベルの変化は，ほかの生物にも明確な効果をもたらしました．ショウジョウバエにハダカデバネズミ型のcGASを導入すると寿命が延び，マウスにAAVベクターで導入すると，フレイル指数が低下し，白髪や臓器老化が軽減しました．血中の炎症マーカーであるIL-6やIgGも減少し，肝臓や腎臓では老化細胞が減少していました．これらの効果は，4つのアミノ酸をヒト型に戻すと消失したことから，進化的に獲得されたこの分子改変こそが長寿の鍵であることが示されました．
ハダカデバネズミは，上述したようにがん抵抗性，低酸素耐性，社会性行動，痛覚鈍麻など，多くの「異端の哺乳類的特徴」を併せ持ちます．今回の研究は，その生物学的異端性の根底に，DNA修復を最適化する分子進化があることを示した点で画期的だと思います．ヒトの不老研究においても，この小さなげっ歯類が大きなヒントを与えてくれるかもしれません．
Chen Y, et al. A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging. Science. 2025;390:eadp5056. doi.org/10.1126/science.adp5056
