筋萎縮性側索硬化症（ALS）はこれまで神経細胞の変性や病因タンパクの蓄積に注目して研究されてきましたが，近年は「免疫系の関与」が新たな焦点となっています．最新のNature誌に，ALSにおける自己免疫反応の存在を初めて明確に示した重要な報告がなされています．
研究は，アメリカのLa Jolla Institute for Immunologyを中心とする国際共同チームによって行われました．ALS患者40名と健常対照28名の末梢血を解析し，ALSで遺伝子変異が報告されているTDP-43，SOD1，そしてC9orf72という3種類のタンパク質に対するT細胞応答を比較しました．その結果，ALS患者ではC9orf72に対してのみ著明な免疫応答がみられ，健常者の約4倍の反応を示しました（図１）．
これらの反応は主にCD4陽性T細胞によって引き起こされ，炎症を抑えるIL-5やIL-10といったサイトカインが多く放出されていました（図2）． ALS群でIL-5およびIL-10の産生が優勢で，炎症性サイトカインであるIFNγの割合が減少していることが明確に示されています．
また，C9orf72遺伝子に変異（6塩基リピートの異常伸長）をもつ患者では，変異をもたない患者よりもC9orf72を認識するT細胞が強く活性化し，IL-10を多く分泌する（図３左）．さらに，C9orf72を標的とするT細胞のIL-10応答が強いALS患者ほど，疾患の進行が緩やかで長く生きる傾向にあることが示されました（図３右）．
研究チームは，C9orf72全体に複数のエピトープが存在することも突き止めました．特にアミノ酸41〜95，266〜295，361〜445の領域で免疫原性が高く，これらのペプチドは多くのHLAクラスII分子に結合できる「プロミスキュア（promiscuous）」＝「多くのHLA分子に結合できる性質」をもつことが示されました．これは，多くの人でC9orf72が免疫の標的となり得ることを意味します．さらに，パーキンソン病やアルツハイマー病患者でもC9orf72に対する免疫反応は見られましたが，ALSとは異なり炎症性のIFNγ反応が優位でした．この違いは，疾患ごとに免疫系の反応の方向性が異なる可能性を示唆しています．
この研究は，ALSが単なる神経変性疾患ではなく，免疫系の異常を伴う自己免疫性疾患的な側面をもつことを初めて証明したものです．特に，抗炎症性IL-10応答が強い患者の予後が良好であったことから，炎症と制御のバランスがALSの進行速度を決定する鍵であることが示唆されます．将来的には，C9orf72に特異的な免疫反応を抑える抗原特異的Treg細胞療法など，免疫を標的とした新たなALS治療法の開発が期待されます．
つまりC9orf72に対する自己免疫反応は，ALSの中核的変化（C9orf72異常・タンパク蓄積）に対して二次的に起こり，その免疫反応の質（炎症性か制御性か）が，疾患の進行速度や予後を左右している可能性があると考えるのが妥当ではないかと思います．すなわち「発症を促す免疫」ではなく，「症候の進行に影響する免疫」と言えるのではないかと思います．
Michaelis T, et al. Autoimmune response to C9orf72 protein in amyotrophic lateral sclerosis. Nature. Published online 2025. doi.org/10.1038/s41586-025-09588-6
