アルツハイマー病（AD）において，脳内の病理変化の進行を正確に把握することは治療方針の決定や予後の予測に重要と考えられています．アミロイドPETやタウPETがその役割を担うと考えられてきましたが，これらは高額，かつ専門的な施設を必要とするため，広く普及させることは容易ではありません．またADの患者数の多さと日本の医療経済の状況を考えても現実的ではありません．このような背景のもと，実際に認知機能障害の出現と密接な関係がある種々のタウ蛋白を血液で測定し，ADの病期（ステージ）を分類できるかどうかが大きな研究テーマとなってきました（ちなみにアミロイドβは発症約20年前から生じる引き金で，タウ蛋白は認知症発症前に急激に変化が生じる実行蛋白と考えられつつあります）．
今回，Nature Aging に発表されたスウェーデンとカナダの共同研究は，まさにこの課題に取り組んだものです．スウェーデンの549例とカナダの140例，合計689例が対象です．研究では，リン酸化タウ（p-tau181, 199, 202, 205, 217, 231）と非リン酸化タウ（tau195-209, tau212-221, 0N-tauなど）の12種類のタウペプチドを，血液を用いて質量分析で同時に測定しました．特に重要となったのは p-tau217r（p-tau217 ÷ tau212-221），p-tau205r（p-tau205 ÷ tau195-209），そして0N-tauです．ここで「r」は ratio（比）を意味し，リン酸化ペプチドを対応する非リン酸化ペプチドで割ることで，腎機能などによる総タウ量の変動を補正し，病気特異的な変化をとらえやすくしています．
さて結果ですが，3つの指標（p-tau217r，p-tau205r，0N-tau）を組み合わせることで，患者を血液ステージ0〜3の4段階に分類できることが分かりました．
ステージ0：3つの指標すべてが正常． AβやタウPETも陰性が多く，認知機能も保たれる段階．
ステージ1：p-tau217rが異常となる． AβPETが陽性化するが，臨床的には無症候が多い段階．
ステージ2：p-tau205rが異常となる．タウPETが陽性化して，軽度認知障害が目立ち始める．
ステージ3：0N-tauが異常となる．タウの広範な蓄積と脳萎縮が進んだ，認知症を呈する段階．
つまりこの血液ステージは，PET所見や認知機能低下の進行とよく対応しています．ステージ0から1でAβ蓄積が進み，ステージ1から2でタウ沈着と軽度認知障害が出現し，ステージ2から3で急速に進行して認知症に至るという流れが明確に示されました．図１では，血液ステージが進むにつれて，まずアミロイドPETでAβ蓄積が検出され，次にタウPETで内側側頭葉や新皮質におけるタウ沈着が明らかになり，その後皮質厚の減少が認められ，最終的に認知機能指標（MMSEやmPACCなど）が低下することが示されています．
図２は血液ステージごとの主要なバイオマーカー・認知機能の変化を示しています．
本研究の臨床への貢献は，第１に，血液検査のみでADの病期を推定できることで，PETが利用できない施設でも診療に活用できる可能性を示したことです．第２に，アミロイドβ抗体や将来のタウ療法など，新規治療薬の効果は病期に依存するため，血液ステージを用いることでより適切な患者選択が可能となることです．治験においてもPET検査数を大幅に減らし，効率的に対象者を絞り込むことができると思われます．さらに，最新のJAMA Neurology誌に掲載された研究では，血漿p-tau217が前臨床期のアルツハイマー病において将来の認知機能低下を予測する有力な指標であることも示されています（文献２）．
素晴らしい医学の進歩で，ここまできたかと感嘆しますが，個人的には複雑な気分です．これが臨床で使用されるようになると，ADの診断が気軽にできてしまいます．今までであれば十分な問診，診察，認知機能や周辺機能の評価，日常生活の状況，家族関係など多面的に調べられたものが，血液診断ひとつで済まされてしまう恐れがあります．果たしてそれでよいのかなと思います．早期診断が患者さんや家族に過度の心理的負担を与えたり，就労や保険加入に影響を及ぼす可能性，あるいは告知のタイミングや方法をめぐる新たな課題を生じさせることも考えられます．「できること」と「すべきこと」は必ずしもイコールではありません．「できるからやってしまう」という姿勢は，医療においては慎重であるべきです．
一方で，こうした血液バイオマーカーは，上述したように，PETが利用できない現場で診断や治療方針決定を助け，また新しい治療法を必要とする患者に早くつなげる可能性を秘めています．重要なのは，技術をそのまま導入するのではなく，臨床現場での使い方や倫理的配慮を含めて慎重に議論し，患者に真に利益をもたらす形で活用していくことだと思います．
1. Montoliu-Gaya L, Salvadó G, Therriault J, et al. Plasma tau biomarkers for biological staging of Alzheimer’s disease. Nature Aging. 2025. （doi.org/10.1038/s43587-025-00951-w）
2. Insel PS, Mattsson-Carlgren N, Sperling RA, et al. p-Tau217, Tau PET, and Cognition in Preclinical Alzheimer Disease. JAMA Neurol. Published online August 25, 2025. （doi.org/10.1001/jamaneurol.2025.2974）
