アルツハイマー病（AD）の病態において，リチウム（Li）が重要な役割を果たしている可能性が報告され話題になっています．これまでLiは気分安定薬として双極性障害の治療に用いられてきましたが，今回紹介するハーバード大学からの研究では，AD脳におけるLiの局在と濃度が詳細に解析されました．
まず軽度認知障害（MCI）およびAD患者の前頭前皮質において27種類の金属を解析した結果，MCIおよびADで有意に低下していたのはLiのみでした（図1左）．驚いたことに，アミロイドβ（Aβ）斑にLiが濃縮して存在することが明らかになりました．図1右では，白い円が老人斑（Aβ斑），黄色の円が非Aβ斑領域を示しています．Li（赤）は老人斑に捕捉（sequestration）され，非Aβ斑領域では低下して利用困難な状態になっていることが示されています．
つぎにマウスモデルの検討で，食餌からLiを除去すると，脳内Liが約50％低下しました．その結果，Aβ沈着とタウリン酸化の増加，ミクログリアの炎症性活性化，シナプス・軸索・髄鞘の喪失，そして記憶障害が進行しました．シングルセルRNA解析では，Li欠乏によるトランスクリプトーム変化がADの患者脳と重なることが示されました
さらに注目すべきは，Liの欠乏がGSK3β（glycogen synthase kinase 3β）の活性化を引き起こし，その結果としてタウリン酸化を促進する可能性が示唆された点です．GSK3βは神経変性疾患の治療標的として以前から有名で，タウの異常リン酸化に直接関与することが知られています．つまり「Li欠乏 → GSK3β活性化 → タウリン酸化」という一連の流れがADで生じている可能性が浮上したということです．
となると補充療法ができる可能性がありますが，従来の炭酸Li（LiC）ではなく，アミロイドに捕捉されにくいLiオロチン酸（LiO）が有効であることが示されました．LiOを投与したADモデルマウスでは，アミロイド沈着やリン酸化タウの形成がほぼ完全に抑制され，既存の病理も改善されました．さらに，ミクログリアの炎症反応が抑制され，アミロイドのクリアランス能が改善し，シナプスと髄鞘の保持も確認されました．特筆すべきは，老化マウスにおいてLiOが記憶機能を若齢マウス並みに回復させた点であり，Liが加齢性認知機能低下に対しても保護的に作用することが示されたことです．
図2はLiがアミロイド斑にどのように関与しているかを示しています．図2aでは，脳内のAβ斑（青色の塊）が負に帯電し，周囲に存在する正に帯電したLiイオン（黄色）が引き寄せられて斑の中に捕捉されてしまう様子が描かれています．その結果，本来はニューロン，アストロサイト，ミクログリアなどの細胞に広く分布して機能しているはずのLiが奪われ，非Aβ斑領域での機能が低下し，神経変性につながります．
一方，図2bはLiO（赤）を投与した場合を示しています．これはAβ斑に捕捉されにくく，神経細胞に効果的に取り込まれます．GSK3β活性化はミクログリアの異常炎症応答による神経炎症を起こしますが，LiOにより機能回復したミクログリアはAβを効率的に除去できるようになり，シナプスや軸索，髄鞘の喪失を防ぎます．動物モデルでは，LiO投与によりアミロイド沈着やタウリン酸化の増加が抑えられ，認知機能の低下も改善されました．
Eric Topol先生がブログで指摘しているように，過去の小規模ランダム化試験，双極性障害患者コホート，さらには飲料水中Li曝露研究からも，Liの認知症予防効果は示唆されてきました．しかし，高用量炭酸Liの副作用が臨床応用を制限してきたことも事実です．今回の研究は，低用量Liオロチン酸という新しい選択肢を提示し，安全性への懸念を最小化しつつ予防的効果を期待できる可能性を示しました．
★ただし，ここで提示された結果はあくまで動物モデルに基づく研究であり，ヒトにそのまま適用できるものではありません．特にリチウムは治療域と中毒域が非常に近い薬剤であり，血中濃度の厳密な管理が不可欠です．そのため，サプリメントや市販薬として安易にリチウムを摂取することは極めて危険であり，厳に慎むべきであることを強調したいと思います．
Aron L, et al. Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease. Nature. 2025. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09335-x
Topol E. Lithium and Its Potential Protection from Alzheimer’s Disease. Ground Truths, Aug 10, 2025.
