日本神経免疫学会学術集会（村井弘之会長＠千葉）に参加し，キメラ抗原受容体T細胞療法（Chimeric Antigen Receptor T cell therapy：CAR T細胞療法）の教育セミナーを拝聴しました．とくに大学病院では今後，その有害事象を診療する機会が増えるだろうと思います．CAR T細胞療法は，B細胞悪性腫瘍を中心に画期的な治療効果を示し，中枢神経腫瘍（膠芽腫など）や自己免疫疾患（SLE，強皮症，筋炎，血管炎，MG，NMOSD，MSなど）にも応用が拡大しています．しかし，この強力な免疫反応はしばしば全身性および神経系の有害事象を引き起こします．講演に刺激を受けたので，Nature Reviews Neurology誌８月号の総説を読んでみました．
【有害事象の時間経過】
以下に述べるCRS → TIAN → ICANS → MNTsという時間経過で出現することが多く，その発症タイミングと病態を把握することは早期発見・迅速対応に不可欠です．
①サイトカイン放出症候群（Cytokine Release Syndrome：CRS）
CAR T細胞投与後，最も早期に出現する．CRSは通常，投与後数日以内に発熱，低血圧，頻脈，呼吸不全，臓器障害などの全身性炎症症状として発症する．重症例では集中管理が必要となり，多くの場合その後に神経毒性が続発する．これは主にIL6により生じる．
②腫瘍炎症関連神経毒性（Tumor Inflammation-Associated Neurotoxicity：TIAN）
CRSとほぼ同時期か，やや後に出現する．これは中枢神経腫瘍に対するCAR T治療に特有で，腫瘍局所の炎症性浮腫によるmass effect（脳ヘルニア，水頭症）や局所神経機能障害がみられる．
③免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome：ICANS）
投与後おおむね10日以内に発症する．ICANSでは注意力低下，見当識障害，行動変化，発語障害から，重症例では意識障害や脳浮腫まで幅広い症状が出現する．血液脳関門の障害と全身性サイトカイン反応（IL1，GM-CSF）が主な病態と考えられている．治療はデキサメサゾンなどステロイドになる．
④運動・認知機能の治療関連有害事象（Movement and Neurocognitive Treatment-Emergent Adverse Events：MNTs）
最も遅れて投与後1〜2か月の時期に出現する．特にB細胞成熟抗原（B Cell Maturation Antigen：BCMA）標的CAR T細胞療法後にみられる遅発性パーキンソニズムが代表的であり，この時期の副作用は不可逆的となる可能性が高い．
【遅発性パーキンソニズムの特徴】
遅発性パーキンソニズムは，多発性骨髄腫に対するBCMA標的CAR T細胞療法の後に報告例が増加しています．発症は典型的にCAR T細胞投与後1〜2か月で，急性期のICANSが落ち着いた後に新たに出現するため，診療現場では見落とされやすい点が注意を要するそうです．症状は，動作緩慢，四肢の筋固縮，姿勢保持障害による転倒，静止時振戦といった典型的パーキンソニズムが主体であり，さらに注意力低下，思考の遅延といった認知機能低下を伴うことも少なくありません．
画像所見としては，頭部MRIで尾状核，被殻，淡蒼球といった線条体領域にT2-FLAIR高信号が認められます．さらにFDG-PETでは，これら基底核領域の低代謝を認めます．これらの所見は，BCMAが成人脳の線条体で発現しており，腫瘍細胞のみならず正常ニューロンやグリア細胞もCAR T細胞の標的となってしまう，いわゆる「on-target, off-tumor effect」によって障害される可能性を示唆します．症状が数週間から数か月の潜伏期間を経て出現する理由としては，免疫反応による初期の軽度障害が徐々に蓄積し，神経ネットワークの代償機構が限界を迎えた時点で臨床症状が顕在化する，あるいは持続的な免疫活性や慢性炎症によって遅発性の神経変性が進行する可能性が考えられます．
治療としては，ドパミン補充療法がまず行われますが，既報では明確な有効性は限定的です．免疫療法として，高用量ステロイド，IL-1受容体拮抗薬（アナキンラ），髄腔内メトトレキサート，シクロフォスファミドなどが報告されており，高用量シクロフォスファミドで循環CAR T細胞を減少させ，症状が可逆性に改善した症例も存在します．しかし，多くの患者では症状が持続・進行し，改善例はごく一部にとどまります．遅発性パーキンソニズムは急性期毒性とは異なり不可逆的である可能性が高く，早期の診断と介入が極めて重要です．今後はリスク予測モデルの確立が，予防と治療の鍵になると考えられます．
Karschnia P, Dietrich J. Neurological complications of CAR T cell therapy for cancers. Nat Rev Neurol. 2025;21:422-431. doi.org/10.1038/s41582-025-01112-8
