私は留学中より脳梗塞の基礎研究を行っていましたが，この領域からCell誌に論文が掲載されることはなかなかありませんでした．今回，米国ジョンズ・ホプキンス大学からそのCell誌に論文が掲載されましたが，たしかに従来全く考えもしなかった驚きの内容でした．まず著者らは脳卒中後に生じる過剰な免疫反応において，硬膜に存在する肥満細胞が重要な役割を果たしているという仮説を立てました．特に，この肥満細胞の活性化を誘導する受容体Mrgprb2（ヒトではMRGPRX2）が，免疫細胞の脳内への移行を制御する「ゲートキーパー」として機能している可能性に着目しました．この仮説は，髄膜が中枢神経系の免疫監視の最前線に位置し，そこに存在する肥満細胞が，神経由来のストレス信号（たとえば神経ペプチドsubstance P）をMrgprb2で感知して脱顆粒し，免疫応答（神経炎症）を開始するというアイデアに基づいています．
実験では，マウスの一過性中大脳動脈閉塞モデル（tMCAO）を用いて，Mrgprb2を欠損したマウス（Mrgprb2−/−）を評価しました．その結果，Mrgprb2欠損マウスでは，脳梗塞体積が顕著に減少し，神経学的スコアや運動機能も改善していました．また30日後の生存率も向上していました．つまり，この保護効果がMrgprb2の発現の有無に依存していることが示されました（図1）．
つぎにそのメカニズムを検討しました．Mrgprb2を欠損したマウスでは，野生型（WT）マウスと比べて，梗塞側硬膜における肥満細胞の脱顆粒が顕著に抑制されており，その結果，炎症性サイトカイン（CCL2，CXCL2，TNF-α，IL-1βなど）の発現も減少し，好中球や単球の脳内浸潤も抑えられていました．特に注目されるのは，頭蓋骨骨髄からの好中球が，硬膜を経由して脳実質に移動する新たな経路が存在することを明らかにした点です．この経路では，化学反発因子セマフォリン3a（Sema3a）が通常，免疫細胞の脳内移動を阻止するバリアとして働いていますが，Mrgprb2を介した肥満細胞プロテアーゼの作用によってSema3aが分解され，バリア機能が解除されることで，好中球の脳内移動が促進されていました．この経路は，Sema3a阻害薬（Sema3a-I）を用いることで再現され，Mrgprb2欠損マウスでも脳炎症が誘導されることが確認されました
さらに，ヒトでも同様のメカニズムが存在することが分かりました．ヒトの硬膜にもMRGPRX2陽性の肥満細胞が存在し，脳卒中患者の硬膜では，健常者と比較して肥満細胞の脱顆粒が有意に亢進していました．この活性化にはsubstance Pが関与しており，これがMrgprb2/MRGPRX2のリガンドとして機能し，肥満細胞の活性化を誘導することが明らかとなりました．
こうしたメカニズムが治療標的になりうるかを検討するため，研究チームはMrgprb2を阻害する天然化合物Ostholeを用いた治療実験も行いました．Ostholeを投与したマウスでは，神経炎症が抑制され，梗塞体積の縮小と神経機能と生存率の改善が認められました（図2）．この効果はMrgprb2を有するマウスに限られ，Mrgprb2欠損マウスには無効だったことから，Ostholeの作用はMrgprb2依存的であることが示されました．
この研究は，脳卒中後の神経炎症が「神経→硬膜肥満細胞→骨髄免疫細胞→脳実質」という新たな経路によって生じてるという，全く新しい視点を提示しました．そしてこの経路の起点にあるMrgprb2/MRGPRX2を標的とすることで，脳卒中後の神経炎症による障害を抑制する新たな治療戦略が開かれる可能性があります．血液脳関門の外に存在する硬膜肥満細胞を標的とすることで，薬物送達のハードルも低く，今後の臨床応用が期待されます．
なお図3は，この研究のサマリーですが，脳卒中により活性化された神経細胞からsubstance Pが放出され，それを感知した硬膜肥満細胞がMrgprb2を介して脱顆粒し，炎症性メディエーターを放出する様子が描かれています．その結果，好中球が頭蓋骨骨髄から硬膜へ移動し，さらにSema3aの阻害によって脳実質内へと侵入するという一連の流れが示されています．髄膜が単なる保護膜ではなく，神経炎症の司令塔として機能していることを象徴的に表現しています．
Kothari R, et al. A mast cell receptor mediates post-stroke brain inflammation via a dural-brain axis. Cell. 2025;188(17):1–17. https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.045
