APOE ε4は，アルツハイマー病の最大の遺伝的リスク因子として知られています．しかしNature Medicine誌に掲載された米国・カナダからの研究は，この遺伝子がアルツハイマー病にとどまらず，前頭側頭型認知症，パーキンソン病，パーキンソン病認知症，筋萎縮性側索硬化症といった他の神経変性疾患にも共通する「炎症的な体内環境」をもたらすことを明らかにしました．
研究では1万件以上の血漿および脳脊髄液サンプルのプロテオーム解析を実施し，SomaScanという高精度なタンパク質測定法と機械学習を用いて，APOE ε4キャリアに共通する分子署名（共通のタンパク質の増減パターン）を同定しました．図1では，APOE ε4の有無によって脳脊髄液中の229種類のタンパク質の発現パターンが明確に異なることが示されています．赤は発現上昇，青は低下を示しており，疾患の種類にかかわらず，ε4キャリアというだけでこのようなタンパク発現の偏りが起こることが分かります．この分子署名は血液でも再現されており，図2の血漿中でも同様に58種類のタンパク質がAPOE ε4の有無によって有意に変動していました．つまりAPOE ε4は，脳内だけでなく「全身にわたって慢性的な炎症状態を生み出している」可能性があります．
さらに死後脳サンプルを用いた質量分析でも同様の結果が得られました．図3では，ウイルス応答，アポトーシスの抑制，タンパク質フォールディングといった生物学的プロセスが，脳脊髄液・血漿・脳のすべてで共通して活性化していることを示しています．加えて EBウイルス感染，B型肝炎，病原性大腸菌感染，そしてNF-κBやIL-17，TNFといった炎症性経路が，すべての検体においてAPOE ε4キャリアで活性化していることが明らかにされています．つまり APOE ε4による炎症性分子署名は，神経変性疾患の発症前から存在し，疾患の種類を問わず共通して観察されることが分かります．そしてこの慢性的な炎症環境は，免疫細胞の動員とも関係していると考えられます．重要なのは，こうした変化が認知症やパーキンソン病を発症していない健常なAPOE ε4キャリアにもすでに存在している点であり，これはAPOE ε4が単なる疾患リスク遺伝子ではなく，神経変性疾患が成立しやすい「炎症的脆弱性」をもたらす免疫調節因子であることを示しています．
結論として，APOE ε4はアルツハイマー病だけに特異的な遺伝子ではなく，全身性かつ疾患非依存的な炎症状態をもたらす「免疫的背景因子」であると捉える必要があるようです．
Shvetcov A, et al. APOE ε4 carriers share immune-related proteomic changes across neurodegenerative diseases. Nature Medicine, 2025. https://doi.org/10.1038/s41591-025-03835-z
