パーキンソン病（PD）における認知機能障害は，生活の質に大きな影響を与える非運動症状の一つです．また検査による客観的な認知機能障害が認められないにもかかわらず，患者本人が「もの忘れ」などの認知低下を訴える状態はParkinson’s Disease – Subjective Cognitive Decline（PD-SCD）と呼ばれ，将来的な認知機能障害の前駆状態である可能性が指摘されています．スペインから，このPD-SCD患者において，脳脊髄液中のアルツハイマー病（AD）関連バイオマーカー（Aβ42およびp-tau181）と，その後の認知機能低下との関連を明らかにすることを目的とした研究が報告されました．
対象は，ベースラインで脳脊髄液 Aβ42およびp-tau181を測定し，モントリオール認知評価（MoCA）による最大7年間の追跡が可能であったPD-SCD患者80名です．データは，Michael J. Fox財団が主導するPDの進行予測を目的とした多施設共同前向き研究PPMI（Parkinson’s Progression Markers Initiative）のものです．
さて結果ですが，興味深いことに，脳脊髄液Aβ42が低値（すなわちアルツハイマー病理の併存が示唆される状態）のPD-SCD患者は，正常値の患者に比べてMoCAスコアの経時的低下が有意に大きく（β = -0.161点/年，p = 0.007），さらに認知症への移行リスクも約5倍に上昇していました（HR = 5.2，p = 0.029）．また，Aβ42低値かつp-tau181高値で「生物学的AD」と判定された患者群では，MoCAスコアの低下がさらに顕著であり（β = -0.390点/年，p < 0.001），認知症リスクも7倍以上にのぼっていました（HR = 7.7，p = 0.013）．
これらの結果をもとに，著者らはPD-SCD患者を以下の3群に分類しました：
１）正常Aβ42群：認知機能は比較的安定
２）Aβ42低値群（A+T−）：緩徐な認知機能低下
３）生物学的AD群（A+T+）：急速かつ顕著な認知機能低下
下図に示されているように，３群間でMoCAによる認知機能の低下に明らかな差がある一方で，MDS-UPDRS part 3で評価した運動機能の進行速度に差は見られないことが分かりました．これはPD患者における認知機能低下にアルツハイマー型病理の合併が重要な意味を持つことを意味しています．以上より，PDの認知機能低下を「純粋なα-シヌクレイン病理によるもの」と捉える従来の見方に加え，一部の患者ではアルツハイマー病理の関与が認知予後を大きく左右する可能性が示唆されます．注目すべき点は，Aβ42が低値であってもp-tau181が正常（A+T−）である患者群においても，認知症への進行リスクが上昇していたことです．これは，脳脊髄液中のAβ42単独でも，PDにおける認知機能障害予測に有用であることを意味しています．
また類似の知見として，レム睡眠行動障害を伴うレビー小体病（RBD-LBD）におけるアミロイド病理の影響を検討した研究（Woo KA, et al，2024）も報告されています．これはPETによる脳アミロイド負荷が高い症例ほど，記憶や注意・実行機能の障害が顕著であったことを報告するものです．つまりレビー小体病においてαシヌクレイン病理に加えてアミロイド病理が認知機能障害を加速させることを示しており，今回紹介した報告と整合的です．
以上のように，パーキンソン病やレビー小体型認知症といったαシヌクレイノパチーにおいても，アミロイドβの病理が認知機能の予後を大きく左右する可能性があり，「合併病理」は単なる合併ではなく，臨床的にも意味を持つということです．今後，合併病理を加味したより精緻な予後予測と個別化医療の実現が必要になるものと思われます．
Rodriguez-Antiguedad J, et al. CSF Biomarker‐Based Cognitive Trajectories in Parkinson’s Disease‐Subjective Cognitive Decline. Ann Clin Transl Neurol. 2025;0:1–10. https://doi.org/10.1002/acn3.70075
Woo KA, et al. Cognitive Impact of β-Amyloid Load in the Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder-Lewy Body Disease Continuum. Mov Disord. 2024 Dec;39(12):2259-2270. doi.org/10.1002/mds.30031.
