難攻不落とされてきた神経難病，筋萎縮性側索硬化症（ALS）の治療の実現は，私たち脳神経内科医にとって，まさに長年の悲願と呼ぶべきものです．近年，治療法開発に向けて目覚ましい進展が見られるなかでも，とくにSOD1遺伝子変異を有する家族性ALSに対しては，その遺伝子発現を抑制するアンチセンスオリゴヌクレオチド製剤「トフェルセン（tofersen）」が臨床応用され，治療の手が届く時代が到来しつつあります．同様に，FUS遺伝子変異によって発症する家族性ALS（FUS-ALS）も注目すべき疾患の一つです．これは若年で発症し，極めて急速に進行することが多いため，これまで非常に予後不良なタイプとして知られてきました．このたび，Columbia大学を中心とする多施設共同研究グループは，FUS pre-mRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド「jacifusen」の効果と安全性を検討したケースシリーズの結果を報告しました．アメリカとスイスの5つの医療機関で実施された成果をまとめたもので，Lancet誌に報告されました．
対象は16〜45歳（中央値26歳）のFUS変異保有者12名．うち6名が家族性ALS，6名が孤発性でした．FUS変異は6種類あり，そのうち4種類は病原性と判定され，2種類は意義不明とされました（pPro525Leuが4名で最多）．初発症状は四肢発症が7名，球麻痺型が3名，呼吸発症が1名，1名は無症候でした．診断時に明らかなALSとされていたのは10名で，1名は軽症，1名は発症前段階（pre-symptomatic stage）でした．Jacifusenは髄腔内投与され，月1回，最大120 mgの用量で最長33.9か月継続されました．主要評価項目は安全性であり，副次的に神経軸索障害のバイオマーカーである脳脊髄液中のneurofilament light chain（NfL）濃度と，機能評価尺度ALSFRS-Rによって治療効果を評価しました．
さて結果ですが，jacifusenは比較的良好な安全性を示しました．副作用は主に穿刺部位の腰痛や頭痛など軽微なものでした．またjacifusenによって，NfL濃度は多くの症例で有意に低下し，特に病原性の高いpPro525Leu変異を有する患者群（症例1，2，10，12）では62〜83％の低下が認められました（図1A）．またALSFRS-Rスコアについては，症例1，2，10，12などではNfLの低下と並行してスコアの推移が確認され，とくに症例10では一度低下したスコアが10か月目以降に回復に転じ，機能改善を示した点は注目に値します（図1Bの矢印）．一方で，症例1および12はその後死亡しており，jacifusenの有効性は一定の限界があることが示されました．また，症例11では治療開始時には無症状でしたが，jacifusen治療によって電気生理学的異常の改善とNfL濃度の正常範囲内の維持が確認され，発症前段階での介入による発症予防の可能性が示唆されました．
また剖検によるFUS蛋白の解析では，jacifusen投与群ではFUS蛋白の発現が有意に低下していることが運動皮質の凍結組織を用いたウェスタンブロットにて確認されました（図右）．特に死亡時点が最終投与から2回の半減期以内であった3例（症例1，12，6）では，治療を受けていない患者と比べて66〜90％も低下しており，jacifusenがFUSに対して明確な作用を及ぼしていたことが示唆されました．
ただし，全例が機能的改善を示したわけではなく，jacifusenが「効く人」と「効かない人」の違いについても考察されています．jacifusenが効果を示しやすいのは，病原性の高い変異（とくにpPro525Leu）を有し，発症早期あるいは前症候性の段階で治療を開始し，かつ長期かつ一貫した投与を受けた症例であると考えられます．また治療開始時にALSFRS-Rスコアが比較的良好であることも予後を左右する重要な因子でした．逆に治療開始が遅れた場合や，jacifusenの投与が断続的であった症例（症例5）では，FUS蛋白の減少が不十分で，臨床的な改善には至らなかったものと考えられました．
現在，国際共同の第1–3相二重盲検プラセボ対照試験（NCT04768972）が進行中だそうです．本研究の成果はこの新規治療の有効性と限界を示す意味で示唆に富み，ALSの疾患修飾治療の実現に向けた重要な一歩と考えられました．
Shneider NA, et al. Antisense oligonucleotide jacifusen for FUS-ALS: an investigator-initiated, multicentre, open-label case series. Lancet. 2025 May 22:S0140-6736(25)00513-6. (doi.org/10.1016/S0140-6736(25)00513-6. )
