筋萎縮性側索硬化症（ALS）に対する治療として近年，複数の新たな試みが進行中です．最新号のLancet誌に，低用量のインターロイキン2をリルゾールに追加して皮下注する新たな免疫療法の有効性と安全性を検証した多施設共同第2b相二重盲検無作為化プラセボ対照試験（MIROCALS試験）がフランスから報告されました．
この薬剤が選択された背景には，ALSの病態における免疫異常と神経炎症の関与があります．なかでも，自己免疫の制御に重要なCD4⁺CD25⁺FOXP3⁺制御性T細胞（いわゆるTregs；免疫のブレーキ役）の数および機能の低下がALSの進行や重症度と相関することが報告されており，Tregsを標的とした治療戦略が注目されたわけです．IL-2は，Tregsの増殖と維持に不可欠なサイトカインであり，その低用量使用によりエフェクターT細胞を刺激せず，選択的にTregsを増加させることが可能とされています（エフェクターT細胞まで刺激されると，サイトカイン放出やミクログリアなどの活性化が起きてしまいます）．この治療戦略はすでにSLEや1型糖尿病などでも検討されており，ALSへの応用が期待されていたそうです．
この試験では，18〜76歳の，発症から24か月以内のALS患者220名を対象に，リルゾールを導入後に低用量IL-2（2MIUを皮下注，28日ごとに5日間）または偽薬を18か月間皮下注しています．主要評価項目は640日後の生存率です．結果として，未調整解析ではIL-2群で死亡リスクが19％低下したものの有意差は得られませんでした（ハザード比 0.81，p=0.33）．しかし，年齢，ALSFRS-Rスコア，Treg数，血漿CCL2，脳脊髄液中リン酸化ニューロフィラメント重鎖（CSF-pNFH）などの予後因子で調整した解析では，IL-2群で死亡リスクが68％有意に低下していました（ハザード比 0.32，p=0.007）．CSF-pNFH値は聞き慣れないバイオマーカーでしたが，値のよって３群に分けると生命予後を予測できることが示されています（図１）．そしてCSF-pNFH値が低い患者群（750–3700 pg/mL）では，IL-2群において死亡リスクが48％有意に低下し（ハザード比 0.52，p=0.016），この層では機能スコアの低下速度（ALSFRS-R）も有意に遅延しました（図２）．一方で，CSF-pNFHが高い群ではIL-2による有意な改善は認めませんでした．このことはより早期，軽症の患者でこの治療が有効である可能性を示唆しています．
また，低用量IL-2によりTregsの数および割合は有意に増加し，炎症マーカーである血漿中CCL2濃度（＝MCP1；単球やT細胞などの免疫細胞を炎症部位に呼び寄せるケモカイン）も有意に低下しました．副作用としては注射部位の反応やインフルエンザ様症状が多く報告されましたが，いずれも軽微であり，低用量IL-2は18か月間の長期使用でも概ね安全に使用できることが示されました．
本試験は，ALSにおける治療法として，免疫修飾による病態制御の可能性があることを示した点，そしてCSF-pNFHのようなバイオマーカーを用いた層別化医療の重要性を示した点で重要と考えられます．今後の第3相試験に期待したいと思いますし，他の神経変性疾患でも同様の免疫療法というアプローチが拡大する可能性があると思います．
Bensimon G, et al. Efficacy and safety of low-dose IL-2 as an add-on therapy to riluzole (MIROCALS): a phase 2b, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. The Lancet. Published online May 9, 2025. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)00262-4
