私たちの脳は，これまで免疫系から独立していると考えられていました．しかし近年の研究により，脳内の老廃物を排出する仕組みとして，グリンパティック系（glymphatic system）および硬膜リンパ管（meningeal lymphatics）が存在することが明らかになり，脳と免疫系が密接に関連していることが分かってきました．Immunity誌に，米国ワシントン大学の2人の教授が総説を発表し，これらの新たな知見をベースとして「脳免疫コード（brain immune code）」なる新たな概念を提唱しています．
まずグリンパティック系から髄膜リンパ管までの説明です．動脈周囲の血管周囲腔の脳脊髄液（CSF）は，アストロサイトに存在する水チャネル（アクアポリン4）を介して脳間質液（ISF）との間で交換され，脳実質内を循環します（図1）．これにより脳の老廃物が脳から排出されます．特にノンレム睡眠時には，脳脊髄液と脳間質液の効率的な交換が促進され，老廃物除去が進みます（→このため質の良い睡眠は認知症予防に繋がる可能性があります）．さらに，脳内から排出されたCSFはクモ膜下腔（SAS）を経由し，静脈洞（dural venous sinus）の近くに位置する「クモ膜カフ出口（arachnoid cuff exit：ACE）」という，最近発見された構造を介して硬膜リンパ管系（緑）に流入し，最終的に頸部リンパ節へと排出されます．つまりCSFが硬膜リンパ管系を通じて排出され，最終的に末梢リンパ系に移動します．この経路が脳と末梢免疫系をつなぎ，免疫細胞が脳由来の抗原を認識するわけです．
つぎに脳免疫コード（brain immune code）です．これは脳内の抗原がどのように免疫系に提示され，免疫細胞がそれにどう反応するかを示す概念です．脳由来の抗原は，免疫細胞に対してユニークなアミノ酸配列からなり，「バーコード」のような役割を果たします（図2）．免疫細胞（特にT細胞）はこのバーコードをスキャナーのように読み取ることで，正常な脳機能を守るための適切な免疫反応を維持しています．具体的には，マクロファージなどの抗原提示細胞が脳由来の抗原を主要組織適合複合体（MHC）上に提示し，免疫細胞がそれを認識・対応します．このような仕組みによって，免疫系は脳内の異常を早期に感知し，適切に対処することが可能になります（図３A）．
しかし，加齢や炎症，神経変性疾患などの病的な状況では，提示される抗原の種類（免疫系が認識できる物質の範囲）が変化してしまいます．つまり，「バーコード」の種類が変化し，これに伴い免疫反応のパターンも異常を来します．例えば自己免疫疾患の場合，炎症によって抗原提示の状況が変わり，脳免疫コードが変化してしまいます（図３B；黒→赤）．特に多発性硬化症ではEBウイルス感染との関連が指摘されていますが，分子模倣（molecular mimicry）によって自己免疫のリスクが高まります．この変化により，本来は病原体排除を目的とした免疫細胞群が活性化され，自己組織への攻撃性が増加する可能性があります．
また加齢や神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）では，老化に伴いグリンパティック系および硬膜リンパ管系の機能が低下し，脳内の老廃物の除去が不完全になり，慢性的な炎症が発生しやすくなります．これが脳免疫コードの変化を引き起こす原因となります（図３C）．つまり提示される抗原の種類（免疫コード）が変化し，末梢免疫系が認識する抗原のレパートリーが変わってしまいます．また，特定のT細胞が認知機能の低下や神経変性に関与することも指摘されており，この免疫コードの変化が病態の進行にどのように影響するかは今後の重要な課題と言えます．
以上のように，脳と免疫の関係を新たな視点から理解することは，多発性硬化症やアルツハイマー病などの神経難病の治療法開発に多くく貢献するものと期待されます．
Kim, M.W., & Kipnis, J. (2025). Glymphatics and meningeal lymphatics unlock the brain-immune code. Immunity. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.04.001
